Sekong bắt nguồn từ dãy núi Trường Sơn, từ phía tây huyện A Lưới, tỉnh Thừa Thiên Huế. Đoạn đầu của nó được gọi là Sê Asap, bên Việt Nam nay gọi là sông A Sáp. Từ tháng 6/2007, chính phủ Việt Nam đã xây dựng công trình thủy điện A Lưới trên Sê Asap [2].

Ở trên lãnh thổ Lào, Sekong chảy qua các tỉnh Sekong, Saravane và Attapeu. Các thị trấn của Lào nằm bên Sekong là Banbak, Lam Mam và Attapeu.

Tại Lào, Sekong tiếp nhận nước từ một phụ lưu quan trọng là Se Kaman (hay Xê Kaman). Đầu nguồn của Se Kaman là dòng Đăk P'Lô ở xã Đăk P'Lô huyện Đăk Glei tỉnh Kon Tum bên Việt Nam. Chính phủ Lào đã cho xây dựng một số công trình thủy điện và thủy lợi trên Se Kaman. Trong số đó nhà máy Thủy điện Xekaman 3 đã hoạt động từ năm 2013 [3].

Ở trên lãnh thổ Campuchia, Sekong có tên Tonlé Kong chảy hoàn toàn trong địa phận tỉnh Stung Treng, hội lưu với Tonlé Srepok cỡ 8 km, đổ vào sông Mekong (Tonlé Thom) tại ngã ba sông rộng lớn gần thị xã Stung Treng. Ngoài Stung Treng, một thị xã khác của Campuchia cũng nằm bên Tonlé Kong là Siempang.